疟疾日专稿 | 人类与疟疾的持久战: 抗疟史上的发现与发明

2016-04-25 10:13 赛先生

T大

2007年，第60届世界卫生组织大会通过决议，从2008年起，将每年的4月25日设为国际疟疾日，要求各成员国、有关国际组织和民间团体以适当形式开展“国际疟疾日”防治活动。中国将每年的4月26日定为全国疟疾日。2016年4月25和26日，分别是第9个国际和中国疟疾日，在这个特殊的日子里，让我们一起回顾那些抗疟史上的发现与发明，铭记历史，鉴往知来。

牛亚华（中国中医科学院中医药信息研究所研究员）

疟疾（malaria）是一种名疟原虫的原生动物引起的疾病。疟原虫以按蚊（Anopheles）为媒介进入人体，当携带疟原虫的雌性按蚊叮咬人体时，将疟原虫孢子输入人体，孢子随血流迅速侵入肝脏，在肝细胞内繁殖，发育成组织型裂殖体，致使肝细胞破裂，释放出数以千计的裂殖子进入血循环，侵入红细胞，在红细胞内繁殖，导致红细胞破裂，引起周期性或不定期高热寒战，并发生贫血和脾肿大。凶险型疟疾起病急，出现昏迷与抽搐等症状，如果治疗不及时，就会危及生命。寄生于人体的疟原虫共有四种，即间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫。恶性疟、间日疟、卵形疟的疟原虫在红细胞内的增殖周期大约为48小时，被感染的红细胞破裂并同步释放裂殖子进入血液循环，导致每隔2天发作一次热病，故称间日疟；恶性疟原虫的裂殖子不同步释放，因此发热周期不规律；三日疟原虫在红细胞内的增殖周期大约为72小时，疟疾症状每3天出现一次，故称三日疟。

一般认为疟疾源自人类的发源地非洲，几乎传遍全世界，其历史则与人类文明史一样漫长。在古希腊，疟疾被称之为“沼泽的热病”，在公元前1世纪，疟疾曾在罗马地区长时间流行，使得人们的身体虚弱，土地抛荒，国力衰退，最后导致罗马帝国的衰亡。

在中国，殷商时代也有了疟疾流行的记载，甲骨文就有疟、疥、蛊、龋、蛔、疫等疾病的记载。有学者认为疟疾猖獗是盘庚迁殷的直接原因。《周礼· 疾医》说 “秋时有疟寒疾”，可见，已经认识到疟疾在秋季流行。中国南方湿热的气候更适于蚊虫的滋生，疟疾发病率尤高，称为瘴、瘴疠。《汉书· 严助传》称“南方暑湿，近夏瘅热，暴露水居，蝮蛇蠚生，疾疠多作，兵未血刃而病死者什二三”。东汉初征伐交趾,《后汉书·马援传》称“军吏经瘴疫死者十四五”。《后汉书· 南蛮传》称“南州温暑，加有瘴气，至死者十必四五”。相关研究显示，秦汉时期，由于南方瘴疫较北方为多，致使当时长江流域及其以南地区的经济社会远远落后于黄河中下游地区。

即便到了19世纪，疟疾也是欧洲大陆的常见病，直到现在，发达国家仍有散发病例，中国每年也有数千例报告，主要分布在云南、广西、江苏、湖南、四川等省。那些经济落后，气候湿热的非洲、东南亚地区更是饱受疟疾折磨。2007年，第60届世界卫生组织大会通过决议，从2008年起，将每年4月25日设为国际疟疾日，要求各成员国，有关国际组织和民间团体以适当形式开展“国际疟疾日”防治活动。到2010年，全球仍有106个国家和地区流行疟疾，患者2.16亿，约有66万人死于疟疾，大部分是5岁以下的儿童，其中81%的疟疾病例和91% 的死亡发生在非洲区域。科学家和历史学家认为，若以受害人数和受害程度来评估疟疾产生的影响，它堪称人类有史以来最具毁灭性的疾病。人类也长期致力于与疟疾抗争，东西方民族都做出了自己的贡献。

1 中国古代的截疟方药

中国有关疟疾治疗的记载很早，《黄帝内经》有“疟论”和“刺疟”二个篇章，详细论述了疟疾的发病原因、分类、症状，治疗方法等，当时治疗疟疾的方法以针灸为主。张仲景（公元150～219年）《伤寒杂病论》就有关于疟疾治疗的方剂，如“疟多寒者名曰牡疟, 蜀漆散主之”，蜀漆是常山的叶，又如“故使如疟状，发作有时，小柴胡汤主之”。东晋葛洪的《肘后方》“治寒热疟疾诸方”收载40余首方剂，其中第二首即青蒿，雄黄也在列，含有常山（Dichroa febrifuga）方子达14首之多，说明当时治疗疟疾已积累了相当丰富的经验。其后的中国医学典籍中有许多关于疟疾的论述，收载有大量治疗疟疾的方药，如宋代的《丹溪心法》载有“截疟青蒿丸”，仅明代《普济方》“诸疟门”达四卷之巨，收载的方剂达数百种之多。李时珍的《本草纲目》列出了数百种治疗疟疾的药物和方剂，为明代以前治疗疟疾经验之总结。这些方药中，有相当部分是有切实疗效的，如大多数书中都推荐的常山，有许多治愈案例，而且采用炮制、配伍等手段克服常山的催吐作用，青蒿、鸭胆子、甘草、雄黄等也都在推荐之列。这些药物治疗疟疾已沿用了千余年。抗日战争期间，经过科学洗礼的科学家们也受惠于古老的中药，如化学家许植方患了疟疾，因得不到奎宁，依照《本草纲目》的“截疟丸”方制作了药丸，治好了自己的疟疾，还售卖给那些罹患疟疾购不起西药的人。现在科学家们确实从常山、青蒿、鸭胆子、甘草、雄黄等药物中提取出了杀灭疟原虫之物质。中医方药开人类药物治疗疟疾之先河，还为当今抗疟药研究提供了宝贵经验和线索，青蒿素的发现就受益于中国古代的用药经验，“是传统中医药给世界的礼物”。

2 金鸡纳霜与奎宁

在欧洲，用泻药清肠、节食和放血一直是治疗疟疾的主要方法，直到17世纪发现金鸡纳树皮才有所改观。一则流传很广的故事说，1638年当时秘鲁总督的夫人金琼（Condessa de Chinchon）染上间日疟，用金鸡纳树树皮磨成的粉末治愈，后来总督夫人把这帖药带回故乡西班牙，当时疟疾正在欧洲大陆肆虐，这种树皮粉迅速传遍欧洲。但经学者考证，这个故事属虚构，金鸡纳霜实由传教士带回欧洲。无论怎样，欧洲人第一次获得了有效治疗疟疾的药物。

很快金鸡纳霜也被带到中国。1693年，法国传教士洪若翰用金鸡纳霜治愈康熙帝的疟疾，因此受到礼遇。曹雪芹的祖父曹寅因患疟，曾向康熙帝求要金鸡纳霜。苏州织造李煦上奏云：“寅向臣言，医生用药，不能见效，必得主子圣药救我。”康熙特“赐驿马星夜赶去”，还一再吩咐“若不是疟疾，此药用不得，须要认真，万嘱！万嘱！”。但是，曹寅还是在药物赶到之前去世了。金鸡纳被赵学敏收入到《本草纲目拾遗》中，称为金鸡勒：“西洋有一种树皮，名金鸡勒，以治疟，一服即愈。嘉庆五年，予宗人晋斋自粤东归，带得此物，出以相示，细枝中空，俨如去骨远志，味微辛，云能走达营卫，大约性热，专捷行气血也。”

1820年法国化学家白里悌（Pelletier）与卡文图（Caventou）从奎那（quia）树皮中分离出奎宁（quinine）和辛可宁（Cinchonine）二种生物硷。1854年，植物学家哈斯卡尔（Hasskarl，1811-1894）把秘鲁和玻利维亚的金鸡纳种子移植至印度尼西亚，并大规模种植，奎宁开始大量使用，全世界所需的奎宁97%出产自印度尼西亚。尽管奎宁可造成耳鸣、视觉障碍、头痛等毒副作用，但直到氯喹等合成药物应用前，奎宁一直是世界上治疗疟疾的特效药。

3 疟原虫与按蚊传播媒介的发现

尽管很久前人们就把疟疾和沼泽、湿热联系起来了，但是直到19世纪末，医学家们才阐明了疟疾的发病原因和传播途径。法国医师夏尔·路易·阿方斯·拉韦兰（Charles Louis Alphonse Laveran，1845-1922）、英国热带医学先驱曼森（Patrick Manson，1844-1922）和微生物学家罗纳德.罗斯（ Ronald Ross，1857－1932）做出了巨大贡献。

拉韦兰是位军医，一生主要从事疟疾研究，他猜想疟疾的病原体是寄生虫，1880年他在阿尔及尔军营的帐篷里用显微镜观察疟疾病人的血液，发现的小动物即疟原虫，它是如何进入人体的呢？经反复观察，他确认不是一个人传给另一个人的，那又是怎样传播的？拉韦兰没有找到答案。后来英国的曼森和罗斯解开了这个谜。罗斯从1892年开始研究疟疾，1894年在伦敦结识了英国热带医学先驱曼森。曼森向罗斯介绍了拉韦兰在1880年发现的疟原虫标本，1895年罗斯在印度研究疟疾的传播媒介，他将孵化的库蚊和伊蚊放在疟疾病人身上吸血，然后在镜下观察，均以阴性结果告终。1897年8月22日，罗斯又用按蚊在疟疾病人身上吸血后，经过饲养、解剖，在按蚊胃腔和胃壁中发现了疟原虫。1898年，罗斯在患疟疾的鸟类血液中发现了类似的着色胞囊，在蚊子的唾液中观察到鸟类疟原虫。被称为“热带医学之父”的曼森则进一步证实了疟疾确由按蚊传播，曼森的中文名为万巴德，曾长期在中国台湾、厦门和香港研究热带病，是香港中文大学医学院的创立者。其后意大利格拉希（Grassi）等对疟原虫生活史进行详细研究。疟疾传播途径和疟原虫生活史的研究为疟疾的防治创造了条件。罗斯由于在探明疟疾病因上的贡献，荣获1902年诺贝尔生理学和医学奖。1907年拉韦兰因发现原生动物也是造成疾病的凶手，获得了的诺贝尔生理学或医学奖。

4 两次世界大战中的抗疟新药与杀虫剂

1914年第一次世界大战期间，德国的奎宁来源被切断，迫使德国人不得不寻找奎宁的替代物，拜耳制药公司承担了抗疟药的化学合成。从1932年开始合成了阿的平、扑疟母星等一系列药物，包括1934年合成的氯喹，但当时未经认真实验，即认为氯喹毒性太大而未加重视。阿的平是一种黄色粉末，现已不作为抗疟药使用。

二次世界大战期间，印度尼西亚被日军占领，很多国家的奎宁来源断绝，急需替代药物。1944年美国的两位年轻化学家伍德沃德 (Robert Burns Woodward ，1917-1979) 和德林（William Doering）合成了氯喹，事后得知此前已由德国人合成。后又开发出伯喹，这些合成药物因疗效好于奎宁，作用持久，副作用小，且价格低廉、使用方便，很快在治疗疟疾方面扮演了重要角色。成为二战以来主要的抗疟药。伍德沃德一生测定了青霉素、土霉素、士的宁等12种天然有机化合物的结构，合成了20余种复杂有机化合物，并用于生产。1965年他获得诺贝尔化学奖。英国ICI（Imperial Chemical Industries）也开发出氯胍（Proguanil）、乙胺嘧啶等治疗和预防疟疾的药物，至今仍是世界卫生组织所列抗疟的基本药物。

在中国，抗战爆发后，大量内地人员西迁四川、重庆、云南、贵州等瘴疟之区，疟疾不断流行，而抗疟药品十分缺乏，科学家纷纷开展相关研究，以谋求抗疟药自给。重庆的中央卫生实验院药物组在张昌绍等带领下，从中草药中筛选抗疟药，他们在临床上证明粗制常山浸膏对疟疾有显著疗效，并分离出6种常山碱，其中3种对疟原虫有较强抑制作用，效果优于奎宁，但因其服用后可引起剧烈呕吐，而未能用于临床。1950年王进英报告鸭胆子具有抗疟作用，1952年在佛子岭治淮工地试用，取得良好结果。

二战期间，在抗疟方面另一项重要成就是DDT（中文名：滴滴涕）杀虫作用的发现和广泛使用。随着疟疾传播媒介和疟原虫生活史的明了，人们开始寻找杀虫剂、驱避剂以阻断疟疾的传播。早在1874年，欧特马-勤德勒获得了一种化合物，化学名为双对氯苯基三氯乙烷（Dichlorodiphenyltrichloroethane），当时他并不知道该化合物有杀虫作用。1939年瑞士化学家保罗·赫尔曼·穆勒（Paul Hermann Müller，1899 -1965）发现其能杀灭多种害虫，二次世界大战期间，DDT以喷雾方式用于对抗疟疾、黄热病、斑疹伤寒、丝虫病等虫媒传染病，大显神威，救治了很多生命。同时，对家畜和谷物喷DDT，也使其产量得到双倍增长。人们将其与青霉素、原子弹并列，被誉为第二次世界大战时期的三大发明。穆勒也因此荣获1948年的诺贝尔生理学及医学奖。

用氯奎等药物控制症状和传染源，伯喹防止复发，乙胺嘧啶等药物预防，再加上喷洒DDT灭蚊，一度使全球疟疾的发病得到了有效的控制。1955年甚至在全球兴起了消灭疟疾的运动，到1962年，全球疟疾的发病己降到很低。

5 甲氟喹与青蒿素

然而，令人忧心的是，疟原虫对最常用的氯喹产生了抗药性，尤其是非洲和东南亚等重灾区，抗氯喹的恶性疟疾面临无药可治的境地。刚才显现的消灭疟疾之曙光，很快被死灰复燃的疟疾浇灭。1960年代中期，在越南战场的美军也深受疟疾困扰，急需新的特效药物。美国投入大量人力物力，开展抗疟药研究，开发出甲氟喹，该药通过改造奎宁类药物获得，主要用于抗氯喹的恶性疟。但是，该药可引起头晕、失衡、耳鸣等神经类和焦虑、抑郁、幻觉等精神类不良反应，而且起效慢，仅用于抗氯喹或多药抗药性恶性虐的预防和化疗。

与此同时，中国应越南政府的要求，动员全国力量开展抗疟药物研究，1967年成立了“全国疟疾防治研究领导小组办公室”（简称523办公室）。1969年，屠呦呦加入到523抗疟药研究项目中，她和同事首先从中医典籍中寻找抗疟药物，筛选了上百种药物，最后聚焦到青蒿上，但提取物抗疟效果不稳定，最后她从东晋葛洪《肘后备急方》“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”，悟及到此前采用的高温有可能破坏青蒿的有效成分，采用低温乙醚回流，其提取物有很强的杀灭疟原虫作用，后分离出有效抗疟单体，命名为青蒿素。结构测定显示，青蒿素是一种新结构类型的抗疟药。其后中国科学家们又在青蒿素的基础开发出青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素等系列抗疟药物。青蒿素类药物以高效低毒，对抗氯喹疟原虫疗效卓著而受到国际社会的关注。2015年，屠呦呦因发现青蒿素而获得诺贝尔生理和医学奖。

目前青蒿素类药物被认为是严重的、多耐药疟疾最安全的急救药物，即使对于孕妇及儿童也是极为安全的药物。根据世界卫生组织发布的《2013年世界疟疾报告》，自2000年以来，全球在控制和消除疟疾方面的努力估计已挽救了330万人的生命，全球范围内和非洲地区的疟疾死亡率分别下降了45%和49%。认可世卫组织推荐的青蒿素为基础的联合疗法(ACTs) 的范围不断扩大，从2006年的7600万次增至2012年的3. 31亿次。

随着青蒿素的广泛使用，有报道说疟原虫对青蒿素的敏感度下降，因此，世卫组织已全面禁止使用单方青蒿素，采用青蒿素与其他药物配合使用的联合疗法，如先使用青蒿素类药物快速降低疟原虫数量，再配合甲氟喹，以延缓疟原虫抗药性的出现。

1965-1975年间，美国Walter Reed Army Institute of Research研制了一种叫做卤泛曲林（Halofantrine）的药物，于1980年代投放市场，用于疟疾的预防，但因毒副作用现已很少使用。葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司开发出阿托伐醌（Atovaquone）和氯胍复合制剂Malarone，用作疟疾感染预防药物，但该药的价格较其它抗疟药物贵。抗疟药物还远未完善，药物学家还在不断研发新药或改善已有的药物。

人类与疟疾的战争已持续了至少2000年，在这漫长的过程中，人类发现了疟疾的病原体疟原虫，找到了疟疾的传播媒介按蚊，摸清了疟原虫复杂的生活史，推出了一个又个治疗疟疾的药物，应用杀虫剂灭蚊，一定程度上控制了疟疾的蔓延，但是疟疾没有服输，疟原虫和蚊子通过改变基因防护药物的攻击，人类不得不继续探索制服疟疾的方法。

20世纪末，分子生物学的发展突飞猛进，科学家们解码了恶性疟原虫的基因，测出了疟蚊的基因排序。对疟疾的生物学和免疫学的基础研究，为抗疟药的研究带来了新的希望。从上世纪80年代起，科学家们就开始研制疟疾疫苗，以期帮助人们获得对疟疾的免疫力，有数个研究机构开展这项工作，然而时至今日，仍在试验阶段。

不久前，哈佛大学马齐切克（Ralph Mazitschek）领导的研究小组报道说，他们破解了传统中药常山的抗疟机理，并开发出一种化合物，有望应用于临床。此外，新加坡国立大学的研究人员宣称探明了青蒿素的抗疟机制，有助于解决青蒿素的抗药性问题。这些研究都是在分子生物学水平上进行的。尽管如此，人类彻底消灭疟疾仍任重道远。